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- Généralités
- Les
symptômes
- L'origine
de l'ESB: les différentes hypothèses (hypothèse
directrice, infection
endémique, hypothèse
environnementale).
- La
transmissibilité de l'ESB : transmission intra-spécifique,
mère-veau,
inter-spécifique
et barrière d'espèce, transmission
de l'ESB à l'homme
- ESB et santé
publique
L'encéphalopathie spongiforme bovine ou maladie dite de la maladie de vache folle a été identifiée pour la première fois en 1986 au Royaume-Uni. Depuis elle a frappé plus de 160 000 bovins britanniques sur un cheptel de 12,9 millions de têtes et a aussi été diagnostiquée en Irlande, en France, au Portugal et en Suisse.
L'ESB est une maladie neurodégénérative évolutive qui frappe le système nerveux central des bovins. Elle appartient à la famille d'affections neurodégénératives regroupées sous le terme d'encéphalopathies spongiformes subaiguës transmissibles animales (ESST). L'infection n'entraîne pas de réaction immunologique détectable. Il n'existe actuellement pas de moyens pratiques de diagnostic des bêtes infectées pendant la phase d'incubation. Seul un examen histologique post-mortem du tissu nerveux cérébral d'un bovin suspect permet de s'assurer avec certitude de la présence de la maladie.
Ces propos sont à tempérer par la récente découverte par une équipe de chercheurs américains, d'une protéine qui pourrait permettre de réaliser le premier test de diagnostic des encéphalopathies spongiformes, comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l'homme, de l'ESB chez les bovins et de la tremblante du mouton (99). Cette protéine a été isolée, un marqueur de la maladie appelé "14-3-3", dans les liquides céphalo-rachidiens des hommes et des animaux atteints. La protéine-marqueur de la maladie de Creutzfeldt-Jakob a ainsi été détectée dans le liquide céphalo-rachidien de 96 % des membres d'un groupe de 71 personnes atteintes de cette maladie. La fiabilité du test a été de 87 % chez les quelques animaux testés (vaches, chimpanzés et moutons) atteints d'encéphalopathie spongiforme.
Cliniquement, l'ESB comme les autres ESST est caractérisée, après une longue
période d'incubation, par l'apparition de troubles nerveux sensitifs et moteurs
évoluant très lentement vers une issue toujours fatale. Les lésions
histologiques sont localisées dans le système nerveux central au niveau du
mésencéphale, la protubérance annulaire (95% des animaux atteints d'ESB), le
bulbe rachidien, le cervelet et les hémisphères cérébraux. On observe alors une
astrocytose, une vacuolisation et la mort des neurones, accompagnées d'une
spongiose interstitielle.
Les symptômes sont dominés par l'apparition de troubles nerveux d'ordre sensitif et moteur évoluant très lentement vers la mort : hyperexcitabilité, ataxie locomotrice. L'attention de l'éleveur est attirée en premier lieu par une modification du comportement de l'animal, qui devient nerveux et craintif. On observe également une perte d'instinct grégaire de l'animal atteint. Il reste ainsi à l'écart du troupeau au cours du pâturage. Par la suite, des troubles locomoteurs apparaissent, en particulier une ataxie au niveau du train postérieur.
La démarche devient alors hésitante, incertaine et accompagnée de trébuchements. Les chutes deviennent fréquentes alors que l'état général de l'animal se détériore. L'animal maigrit et on remarque une diminution de sa production lactée. D'autres anomalies peuvent être constatées comme les tremblements, les mouvements fréquents de l'oreille, ou le grattage de la tête avec le membre postérieur. On observe une aggravation des troubles moteurs avec l'extension des lésions nerveuses. L'animal reste de plus en plus souvent en décubitus. Il est alors le plus souvent euthanasié.
La durée de la maladie est variable. Après l'apparition des symptômes, la
durée de l'évolution jusqu'à la mort de l'animal varie de 7 jours à plusieurs
mois (6 à 8 semaines dans la majorité des cas).
Trois hypothèses sont actuellement proposées pour expliquer l'apparition de l'ESB en Grande-Bretagne.
[R] Hypothèse directrice: franchissement de la barrière d'espèce par l'agent de la tremblante du mouton par l'intermédiaire des farines animales.
Dans cette hypothèse, qui est restée longtemps la plus probable, l'ESB résulterait de la consommation de farines d'os et de viande ovine contaminées par la tremblante incorporées aux aliments comme complément protéique. Initialement, la fabrication de ces farines était réalisée avec un procédé utilisant des hautes températures de stérilisation et une étape d'extraction des graisses par solvants organiques. Mais en 1981, les températures de stérilisation ont été abaissées tandis que l'étape de l'extraction des graisses par solvants a été éliminée par souci de rentabilité économique et nutritionnelle. Il semble que ces changements de process aient entraîné une augmentation de la contamination par l'agent de la tremblante des farines distribuées aux bovins. Cette surexposition aurait alors permis à l'agent de la tremblante de franchir la barrière d'espèce et de provoquer l'apparition de l'ESB dans le cheptel britannique (61, 4). Bien que la tremblante du mouton puisse être transmise expérimentalement à la vache (34) et provoque l'apparition d'une encéphalopathie spongiforme, les aspects cliniques et neuropathologiques de cette infection sont différents de ceux de l'encéphalopathie spongiforme bovine (13). Ceci a poussé certains auteurs à formuler l'hypothèse que l'ESB résulterait d'une infection endémique bovine amplifiée par le recyclage des carcasses bovines en farines animales.
[R] Hypothèse de l'infection endémique
Dans cette hypothèse, l'origine de l'ESB ne serait pas ovine mais bovine, c'est-à-dire qu'elle résulterait d'une infection due à un prion bovin présent à un faible niveau endémique dans la population. Le recyclage à grande échelle des carcasses bovines dans la production de farines animales, associé aux modifications du procédé de fabrication, a alors conduit à l'amplification de la maladie et débouché sur l'épidémie actuelle. Cette hypothèse s'appuie sur un certain nombre d'observations et d'expériences concernant l'ESB.
- la maladie de la vache folle était vraisemblablement présente de façon sporadique avant 1985 en Europe comme le laisse penser la description faite en 1883 par un vétérinaire français d'un cas de tremblante du boeuf (73);
- le caractère univoque de la maladie par rapport à la tremblante des ovins. En effet contrairement à la tremblante, l'ESB semble engendrée par une seule et unique souche de prion (10);
- les expériences de transmission de la tremblante à des veaux ont permis d'aboutir à l'apparition d'une encéphalopathie spongiforme mais dont les caractéristiques cliniques et neuropathologiques sont différentes de l'ESB (13, 72). Le même constat a été exprimé lors des expériences de transmission de l'ESB et de la tremblante chez des souris (9).
- la transmission inter-spécifique du prion bovin s'avère plus facile que pour la tremblante des ovins. Il a été ainsi démontré que l'agent de l'ESB s'est transmis dans des conditions naturelles au chat domestique et à des animaux sauvages de parcs zoologiques (Koudou et Nyala) en Grande-Bretagne (9).
[R] Hypothèse "environnementale" de la maladie
Cette hypothèse alternative très controversée suggère que la maladie pourrait
avoir pour origine " une mutation neurochimique déclenchée par une exposition à
des pesticides organophosphorés ". Évoquée dès 1988 (3), cette
supposition est basée sur le fait que la Grande-Bretagne a utilisé de 1981 à
1991 de fortes doses de phtalimide contenu dans le phosmet, un insecticide
puissant, afin d'éliminer des mouches parasites Hypoderma bovis (varron
du boeuf) de son cheptel bovin (68, 69). Cet
insecticide aurait induit une modification de la protéine PrP conduisant ainsi à
la maladie. L'époque d'utilisation, la distribution géographique et la dynamique
d'usage de ce type de produit sont en corrélation avec l'épidémie d'ESB.
[R] Transmission intra-spécifique
Il est largement admis que la transmission de l'agent de l'ESB dans l'espèce bovine s'est effectuée en grande partie par voie alimentaire, par l'intermédiaire des farines de viandes et d'os. Le caractère inoculable de l'ESB chez l'espèce bovine a été parfaitement mis en évidence dans un grand nombre d'études. Toutes ces expériences ont établi la dépendance de la durée d'incubation de la maladie vis-à-vis de la dose infectante. Classiquement, on admet que la transmission par la voie intracérébrale est la plus efficace et qu'une hiérarchie peut être établie dans l'ordre suivant : intracérébrale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée puis orale (11).
Les récents travaux de l'équipe de Diringer (27) ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de cette infection par voie alimentaire. Le suivi du cheminement de l'agent infectieux dans l'organisme de l'animal depuis le tube digestif jusqu'au cerveau (étude réalisée à partir de la tremblante sur des hamsters de laboratoire) a montré que le prion, à partir du tube digestif, atteint la moelle épinière par l'intermédiaire des nerfs reliant ces deux tissus. Dans le même temps il atteint l'iléon distal (6 mois après le début de l'infection, (79), puis les systèmes lymphatique et réticulolymphocytaire, la rate et le thymus, tandis qu'il progresse également vers le bas et le haut de la moelle épinière, atteignant ainsi progressivement les zones centrales du système nerveux. L'ATNC déclenche ainsi dans le système nerveux central les symptômes neurologiques classiques des ESST, en touchant tout d'abord le bulbe et le cervelet avant de gagner le cerveau.
La transmission verticale (ou materno-foetale) a longtemps été controversée, comme en témoigne la nombreuse littérature sur ce sujet (71, 38, 91, 84). Néanmoins une récente étude britannique semble confirmer qu'une telle transmission est possible (83). Cette étude menée en " double aveugle " a consisté à surveiller 316 veaux nés de vaches infectées et 316 veaux nés de vaches supposées saines. Les résultats portent sur 273 animaux de chaque groupe qui ont été abattus à l'âge de sept ans ou qui avaient, au préalable, développé la maladie. Dans le groupe des veaux nés de vaches contaminées, on a recensé 42 cas d'ESB contre 13 seulement dans le groupe des veaux nés de vaches saines. Les auteurs estiment que le risque d'une telle transmission est de l'ordre de 10%. Cette transmission pourrait se faire in utero durant la gestation, à la naissance de façon transplacentaire, ou juste après (transmission latérale).
[R] Transmission inter-spécifique et la barrière d'espèce
La transmission de l'ESB chez les espèces de laboratoire et chez des animaux sauvages a été largement mis en évidence dans un grand nombre d'études. Lorsque la maladie (ESB et autres ESST) est transmise d'une espèce à l'autre, on observe une diminution très importante de l'efficacité de la transmission et une augmentation également très importante de la durée d'incubation de la maladie. Cette résistance à l'infection par les ATNC issus d'une autre espèce animale est dénommée barrière d'espèce.
Si la maladie apparaît, le temps d'incubation très long lors du premier passage à un nouvel hôte se raccourcit par la suite pour atteindre une valeur stable caractéristique de l'espèce. De plus, les doses infectantes nécessaires au franchissement des barrières d'espèce sont très supérieures à celles assurant la contamination au sein d'une même espèce.
Dans l'état actuel des connaissances, la transmissibilité inter-spécifique des ESST semble gouvernée par trois facteurs :
- la dose infectante. La dose d'agents infectieux reçue par l'hôte dépend de la quantité de tissu infecté et de sa capacité infectieuse (titre infectieux), mais l'effet cumulé des risques par répétition de l'exposition doit être également pris en compte;
- la voie d'infection. Expérimentalement, les voies d'inoculation peuvent être hiérarchisées suivant leur efficacité à transmettre la maladie. On obtient alors l'ordre suivant: intracérébrale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée puis orale (11). A titre d'exemple, il faut une dose 200 000 fois supérieure pour transmettre l'ESB à la souris par voie orale par rapport à la voie intra-cérébrale (2);
- la barrière d'espèce. La transmissibilité d'une ESST dépend, d'une part, des souches d'agent en cause (cas de la tremblante) et, d'autre part, à la fois de l'espèce donneuse et de l'espèce receveuse. Il semble que cette transmission soit étroitement corrélée aux différences de structure du gène codant la PrP dans les deux espèces. Cependant d'après l'équipe de S. Prusiner (76) une autre protéine interviendrait (protéine "X") en interagissant avec la PrP pour faciliter la transformation de la PrP en PrP-res, ajoutant ainsi un niveau supplémentaire de spécificité. Néanmoins tous les mécanismes de cette barrière d'espèce ne sont pas encore connus et de nombreuses incertitudes demeurent. A titre d'exemple on n'a jamais pu démontrer une quelconque transmission de la tremblante du mouton chez l'homme, et ce malgré une cohabitation de près de 2 siècles.
Le "Comité sur les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles et les prions" (Comité Dormont) (92) a souligné les possibilités de transmission orale de l'ESB au mouton, à la souris, au chat, au koudou, au nyala, à la chèvre et au vison, et indique que le porc et le ouistiti, auxquels il faut rajouter depuis peu le macaque (54), ne peuvent être infectés que par une inoculation intra-cérébrale.
[R] Transmission de l'ESB à l'homme
L'annonce le 20 mars 1996 par le ministre de la Santé britannique d'un possible lien entre l'apparition d'une nouvelle variante de la maladie de Creutzfeldt-Jakob et l'encéphalopathie spongiforme bovine a jeté le doute quant à la transmissibilité de l'ESB à l'homme. Pourtant jusqu'alors aucune preuve scientifique ne permettait d'affirmer que l'ESB peut se transmettre à l'homme. En 1995, le professeur Collinge (15) avait même abouti à la conclusion inverse. En effet avec des expériences menées sur des souris transgéniques exprimant le gène PrP humain, son équipe a démontré que ces souris étaient très sensibles à la MCJ. En revanche, elles se sont révélées insensibles à l'agent de l'ESB après plus de 300 jours de suivi.
Un certain nombre de présomptions indiquent cependant qu'une transmission de l'ESB à l'homme est tout à fait possible :
- tout d'abord les arguments épidémiologiques qui mettent en avant le lien possible entre la consommation de boeuf potentiellement contaminé par l'ESB et la nouvelle variante de MCJ (85);
- le monomorphisme des lésions neuropathologiques des patients atteints de la nouvelle forme clinique de la maladie de Creutzfeld-Jakob suggère une origine commune et donc une souche d'agent identique. Or l'encéphalopathie bovine semble également provoquée par une seule souche d'ATNC. Ceci pourrait signifier que dans ces deux maladies on se trouve en face d'un seul et même prion, qui se serait transmis de la vache à l'homme. Néanmoins des résultats permettant d'étayer cette hypothèse ne pourront être obtenus avant au moins 2 ans à cause des contraintes expérimentales;
- la récente découverte par une équipe anglaise d'une similitude structurale des protéines-prions normales humaines et bovines, ce que ne laissait pas supposer la distance phylogénétique qui sépare les deux espèces (43). En effet sur 33 espèces de vertébrés étudiées, seules les espèces humaines et bovines présentent la même double caractéristique génétique conduisant à une double modification, commune à l'homme et au bovin, dans la structure de la PrP. La probabilité pour que cette double modification soit le fruit du hasard est d'environ 1,2 sur 10 000 estiment les auteurs de cette étude;
- les récents travaux d'une équipe franco-britannique révélés le 13 juin 1996 ont permis de constater des similitudes entre les lésions neurologiques obtenues par injection intracrânienne de l'ESB chez le macaque et celles observées dans la nouvelle forme de la maladie de Creutzfeld-Jakob (54). Il ne s'agit néanmoins pas d'un argument définitif pour la transmission de l'ESB à l'homme compte tenu de la voie de contamination;
- enfin, la publication, dans Nature datée du 24 octobre 1996 (100), des
travaux d'une équipe de chercheurs britanniques dirigée par le professeur
Collinge fournit un indice supplémentaire des plus important sen faveur d'une
transmission de l'ESB à l'homme. Basée sur une analyse du profil structural
(pattern) de la protéine prion par une technique électrophorétique (Western
Blot), cette étude a permis de démontrer, qu'au niveau moléculaire, la
PrP-res pathologique, responsable de la variante atypique de la maladie de
Creutzfeldt-Jakob, a une structure spatiale différente de la forme normale de
cette maladie. Sa signature moléculaire semble être identique à celle de l'agent
de l'ESB qu'il soit isolé à partir de la vache, de la souris, de macaques ou de
chats.
Les travaux de Collinge ont permis de distinguer chez l'homme au
moins quatre types de protéines prions. Les types 1, 2 et 3 seraient liés aux
formes familiale, sporadique et iatrogénique de la maladie de Creutzfeldt-Jakob.
Le type 4, lui, semble lié à la nouvelle forme atypique de la MCJ et se retrouve
chez les bovins et autres animaux de laboratoire atteints par l'ESB.
Une réponse définitive à cette question de la transmissibilité de l'ESB à
l'homme ne pourra être apportée au mieux que d'ici deux ans. Il est à noter,
ainsi que le souligne le rapport du comité Dormont (92), que
seuls les résultats positifs permettront de conclure formellement. Autrement
dit, l'incapacité à prouver la transmission de la maladie ne prouvera pas
qu'elle n'est pas transmissible.
Un certain nombre de mesures de prévention des risques en matière de santé publique vis-à-vis de l'ESB ont été prises à la fois au niveau national et au niveau européen. Ces différentes préconisations sanitaires ont été largement détaillées dans le premier chapitre, c'est pourquoi elles ne seront pas de nouveau développées ici.
Actuellement, l'étude des organes des bovins atteints d'ESB et des animaux ayant ingéré des aliments contaminés mais ne présentant pas encore les signes cliniques de la maladie n'a permis de retrouver l'infectiosité que dans le système nerveux central et dans l'iléon (troisième segment de l'intestin grêle). L'Organisation mondiale de la santé (OMS) a établi, à partir de données isues d'expériences par inoculation à la souris de tissus ovins, une classification des tissus à risques pour la santé humaine (tableau XI), qui a servi de base à une bonne partie des mesures de santé publique.
Tableau XI. Niveaux d'infectiosité détectés selon les différentes catégories de tissus vis-à-vis de la tremblante (d'après l'OMS 1992, 80).
| Niveaux d'infectiosité détecté | Organes et tissus concernés |
| Catégorie I: Infectiosité élevée | Cerveau, moelle épinière |
| Catégorie II: Infectiosité faible | Rate, amygdales, ganglions lymphatiques, iléon, colon proximal |
| Catégorie IIIa: Infectiosité très faible | Nerf sciatique, hypophyse, surrénales, colon distal, muqueuse nasale |
| Catégorie IIIb: Infectiosité minimum | Liquide céphalo-rachidien, thymus, moelle osseuse, foie, poumons, pancréas |
| Catégorie IV: Infectiosité non détectable | Muscles, coeur, glandes mammaires, colostrum, lait, caillot sanguin, sérum, féces, reins, thyroïde, glandes salivaires, salive, ovaires, utérus, testicules, vésicules séminales |
Cette classification de l'OMS présente, outre le fait de ne pas tenir compte
de la chronologie de l'infection (tableau XII), l'inconvénient d'être calée sur
des recommandations relatives à la tremblante du mouton, qui est une maladie
affectant davantage d'organes que l'ESB. L'OMS, comme le souligne le rapport du
comité Dormont, a donc surévalué le risque lié à l'ESB. Néanmoins cette
classification constitue une précaution de santé publique indispensable.
Tableau XII. Classification des tissus contaminants selon le titre infectieux et la période d'incubation de la tremblante naturelle chez le mouton (83)
| Titre infectieux | Phase préclinique (Age: 10-25 mois) | Phase clinique (Age: 34-57 mois) |
| Fort | Cerveau, moelle épinière | |
| Moyen | Rate, Ganglions lymphatiques, ileum, colon | Amygdales, rate, ganglions lymphatiques, ileum, colon |
| Faible | Amygdales, cerveau | Nerf sciatique, surrénales, glande pituitaire, muqueuse nasale, liquide céphalo-rachidien, thymus, moelle osseuse, foie, poumons, pancréas |
| Non détectable | Muscles squelettiques, coeur, glandes mammaires, colostrum, lait,caillot sanguin, sérum, féces, reins, thyroïde, glandes salivaires, salive, ovaires, utérus, testicules, vésicules séminales |
L'innocuité du lait et de ses dérivés vis-à-vis de la santé publique reste sujette à caution, surtout depuis l'annonce le 1er août 1996 par le gouvernement britannique d'une forte présomption de transmission de l'ESB de la mère au veau (22). Bien qu'aucune infectiosité n'ait jamais pu être mise en évidence dans le lait de vache ou de brebis, les experts n'ont jamais complètement écarté cette possibilité. En effet "la question de l'innocuité du colostrum reste posée pour ce qui concerne l'ESB, tandis que les données concernant la tremblante devraient être réexaminées" estime le rapport du Comité sur les encéphalopathies subaiguës spongiformes transmissibles et les prions (comité Dormont) (92). De plus ce même rapport souligne également la question du statut des laits à taux cellulaire très élevé provenant par exemple d'animaux présentant une mammite, dont on ignore l'infectiosité réelle.
Reste le problème des sous-produits bovins utilisés dans l'industrie agro-alimentaire, pharmaceutique ou des cosmétiques :
- la gélatine, qui est fabriquée à partir de peau et d'os (2 organes réputés non infectants), peut éventuellement incorporer de faibles quantités de moelle osseuse qui peut être infectée par l'ESB. Dans l'état actuel des connaissances, il est donc impossible de garantir l'absence de risque par voie orale de gélatines issues de bovins infectés;
- pour les médicaments utilisant des dérivés de tissu bovin le risque est quasiment nul du fait des mesures prises dès juin 1992 pour éliminer ces médicaments du marché;
- pour les cosmétiques, les risques potentiels semblent peu importants du
fait de l'utilisation cutanée de ces produits. De plus, des traitements aptes à
éliminer et/ou inactiver les prions et virus sont réalisés pour le collagène,
qui est le principal dérivé bovin utilisé en cosmétologie.
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